はじめに
　いわゆるシミに対する外用療法は様々なものが存在するが，トレチノイン治療は比較的短期間に大きな効果を得ることができる．本邦ではレチノール（ビタミンA）外用剤を除いてレチノイドの認可外用剤はないが，著者らの施設では院内調剤したオールトランスレチノイン酸（トレチノイン)外用剤を用いて1995年より9,000例を超こえる症例に治療を行ってきた．シミをはじめ種種の色素沈着症，ニキビ，小ジワ，ピーリングの前療法，ケロイドなどに適応があるが，本稿ではシミに対する適応と治療の実際について述べる．

1.レチノイドの定義
　レチノイドとはRAR(Retinoic Acid Receptor)，およびRXR(Retinoid X Receptor)と親和性を持つ化合物の総称であり，自然界に存在するもの以外に合成化合物も含まれる．レチノール，レチナール，レチニールエステル，レチノイン酸はじめ多くの化合物がある．形態形成制御作用，細胞の分化増殖制御などの作用を持っている[1, 2]．
　レチノイン酸(retinoic acid，ビタミンA酸)とはビタミンAのカルボン酸誘導体で，all-trans retinoic acid　(トレチノイン)，9-cis retinoic acid (alitretinoin)，13-cis retinoic acid (isotretinoin)などいくつかの立体異性体が存在する．現在，レチノールやレチニールエステル配合のクリームが市販され広く使用されているが，これらはレチノイン酸に比べると生理活性ははるかに弱く実際の臨床効果には乏しい．

2.トレチノインによるシミ治療の原理
　トレチノインの皮膚に対する作用を表1に示す．表皮角化細胞のライフサイクルいわゆるターンオーバーは通常約4週間である．トレチノインは表皮角化細胞の増殖促進作用と分化促進（ターンオーバー促進）作用という両立しにくい作用を同時に併せ持つ[3]．
　トレチノインは本来，多くの外胚葉，中胚葉由来の細胞に対し，直接的に分化を誘導する作用がみられる．この作用を利用し，分化誘導療法として多くの悪性腫瘍に対して治療や治験が行われている．トレチノインによる表皮角化細胞の増殖促進作用はin vivoでは常に観察されるが，in vitroでは必ずしも認められず，その作用メカニズムは不明であったが，最近suprabasal keratinocyteからのHB-EGFによるパラクライン作用が示唆された．われわれはヒトケラチノサイト，とくに分化誘導されたケラチノサイトからトレチノイン刺激によりHB-EGFｍRNAが12時間後に10-30倍に上昇することを確認した[4]．
　トレチノイン外用により表皮のターンオーバーは約2週間に短縮される．増殖と分化を促進された角化細胞は基底層のメラニンとともに押し上げられていき，角化しそして鱗屑となって剥がれ落ちる．これがトレチノインのメラニン排泄亢進の原理と考えられる．しかし，トレチノインには新たなメラニン産生を抑制する効果はなく，次なるメラニンが供給されてしまう．このためハイドロキノンなどの漂白剤との併用によりメラニン産生を抑制することが必要である[5]．トレチノインによりメラニン排泄を亢進させ，ハイドロキノンなどの漂白剤により新たなメラニンの供給を抑制することでメラニンの少ない新しい表皮に置換されていくと考えている[6-8]．

3.シミ治療における適応
　日常の美容皮膚治療において患者がシミと呼ぶ色素斑には様々なものが存在する．治療法の適応に関して初診時の正確な臨床診断が必要である．前述のトレチノイン治療の機序から排泄可能なものは表皮内のメラニンであると考えられる．つまり，基底膜より深部の真皮内のメラニン沈着には効果が少ない（もしくはない）．そのため，真皮性メラニンの有無の判断が重要となる．また，トレチノインの皮膚への浸透を妨げるという意味で角質肥厚の有無の判断も重要である．つまり，トレチノイン治療単独で治療可能なシミというのは角質の肥厚および真皮メラニン沈着を伴わない基底層メラニン沈着を主としたものといえる．日光性色素斑，肝斑，炎症後色素沈着，雀卵斑，扁平母斑などがあげられる．角質の肥厚や真皮メラニン沈着を伴う場合はレーザーとの併用により治療を行う（後述）．

4.外用剤の準備
　われわれの施設では現在，トレチノイン，ハイドロキノン，コウジ酸の原末から外用剤を院内調剤して用いている．
A トレチノイン水性ゲル（以下トレチノインゲル）　水分が98%を占める水性ゲル基剤を用いてトレチノインの皮膚浸透性を高めている．これによりワセリンや親水軟膏ベースのものに比べてはるかに効果が強くなる．現在，0.1，0.2，0.4% の3種類の濃度のトレチノインゲルを調剤し用いている．トレチノインは不安定な物質であり光と熱に弱いため毎月1回程度の調剤が必要になり手間がかかるが，コスト的には有利である．トレチノインゲルの調合法の一例を表2に示す．
B 漂白剤
　われわれは現在，5種類の漂白剤を用意して使い分けている(表3)．できる限りハイドロキノンを用いるようにしている．なぜならコウジ酸などの他の漂白剤はハイドロキノンに比べるとメラニン産生抑制作用は弱く(in vitroで1/60程度[9])実際の臨床結果にも差がある．しかし，ハイドロキノンは皮膚刺激性が強くまた接触皮膚炎を起こすことも比較的多いため，治療中の刺激性皮膚炎やアレルギー性皮膚炎には十分注意する．
1. ハイドロキノン(5%)乳酸(7%)プラスチベース　AHAである乳酸を含み角質剥離作用を持つため強い漂白剤である反面，やや皮膚への刺激性が強い．油脂基剤であるため閉塞性保湿剤としての役割も果たす．
2. ハイドロキノン(5%)アスコルビン酸(7%)親水軟膏　AHAを含まないため皮膚刺激性の少ない漂白剤である．
3. ハイドロキノン(5%)UVクリーム　紫外線散乱剤を中心としたUVクリームにハイドロキノンを混合したものである．化粧下地としても使うことができる．
4. コウジ酸(5％)親水軟膏　コウジ酸は皮膚刺激性が少なく用いやすいが，漂白効果はハイドロキノンには劣るため，ハイドロキノンが接触皮膚炎などにより使えないときに用いる．
5.　コウジ酸(5%)UVクリーム　紫外線散乱剤を中心としたUVクリームにコウジ酸を混合したものである．メンテナンス治療やハイドロキノンが使えない場合に用いる．

5.治療法
A 標準プロトコール
　治療はトレチノインゲルを用いてメラニンを排泄させていくbleaching stepとトレチノインゲルを用いず漂白剤のみで炎症をさましていくhealing stepに分けて行う(図1)．
　まず，治療に先駆けて漂白剤のパッチテストを可能な限り施行して接触皮膚炎の原因となる漂白剤の除外を行っておく．顔面であれば0.1%，体幹や上肢には0.2%，背部や下肢には0.4%のトレチノインゲルとハイドロキノン乳酸軟膏を用いてbleaching stepを開始する．トレチノインゲルは色素沈着治療部位からはみ出さないようにベビー綿棒を用いて外用し，ハイドロキノン軟膏は広く外用する．通常bleaching step開始後数日で紅斑や鱗屑，皮膚刺激感いわゆるトレチノインに対する皮膚の反応が現れる．1週間の後この反応が認められないときはトレチノインの投与量の不足と考えられるため，トレチノインゲルをより濃度の高いものに変更するか，外用回数を増やして対処する．2-6週間の後，色素斑が消失したら，healing stepに移行し炎症を取り除いていく．すなわち，トレチノインゲルの外用を中止しハイドロキノン軟膏のみにする．皮膚の刺激感が強い場合や紅斑の消退が不十分なときはハイドロキノンアスコルビン酸軟膏に変えても良い．もし，bleaching stepにより十分な漂白効果が得られなくても，8週間を限度に一旦healing stepに移行する．なぜなら，トレチノインは耐性を獲得されやすく8週間を超えて継続的に外用しても十分な効果が得られなくなるからである．1-2ヵ月のトレチノインの休薬期間を置きトレチノインの耐性を取り除いてから，再度繰り返しトレチノイン治療を行うとさらなる効果が期待できる．Healing step終了後はハイドロキノン軟膏を用いてメンテナンス治療を継続する．
B シミの分類
　われわれはメラニンの深度（表皮and/or真皮）およびメラノサイトの活性度および局在（真皮メラノサイトの有無）などにより5つのタイプに分類した（図2）．この分類に基づき治療法を述べる（表4）．対象疾患別の治療法の詳細については他の文献を参照されたい[10]．
1. タイプ�Ta　表皮基底層メラノサイトのメラニン産生が亢進し，基底層メラニン沈着が主体のもの．
　[例]　日光性色素斑，肝斑，扁平母斑，雀卵斑，炎症後色素沈着，日焼けなど
　[治療法]基本的には標準プロトコールを用いてトレチノイン治療を行う．過角化を認めない日光性色素斑はトレチノイン治療の良い適応である．顔面のものであればほぼ満足のいく結果を得ることができるといっても過言ではない(図3)．肝斑は一般にはビタミンC，E，トラネキサム酸の長期内服による治療が行われているが効果が微弱であり，またレーザーやケミカルピーリングでは炎症後色素沈着が強く出ることが多いことから治療が難しいことで知られている．われわれはトレチノイン治療を治療の第一選択と考えている．炎症により新たな色素沈着をきたしやすいため，治療はややマイルドに長めにbleaching stepを行う．1-2ヵ月の維持療法の後2 クール目を行うとより効果的である(図4)．扁平母斑はレーザー治療の成績が安定せず治療に難渋することが多いが，特に顔面のものであればトレチノイン治療で奏功することが多く，脱色素斑や瘢痕を残すことがないという点で有利である．再発率が高いのが問題点であるが，やや長めに（色素消退後さらに2週間ぐらい）bleaching stepを行うことや継続的に漂白剤単独の維持療法を行うことで再発率を低下させることができる．レーザー照射後の色素沈着や外傷後早期の炎症後色素沈着は基底層メラニン沈着が主体であり，トレチノイン治療が奏功する．極力炎症を少なく抑えるためbleaching stepにはAHAを含まないハイドロキノンアスコルビン酸軟膏を用いるとよい．トレチノイン外用開始後紅斑が認められたら外用回数を減らすなどして過度の炎症を避ける．
2. タイプ�Tb　タイプ�Taに表皮の過角化を伴うもの．
　[例]　日光性色素斑（過角化を認めるもの），脂漏性角化症
[治療法]日光性色素斑でも浸潤を触れるものや皮紋が乱れているものは角質の肥厚を伴っておりトレチノイン単独の治療では治療成績が安定しない．そのため，まずQスイッチレーザーを照射してから，トレチノイン治療を行うと良い．われわれはレーザー照射後痂皮の脱落まで抗生剤軟膏外用，その後ハイドロキノンアスコルビン酸軟膏を外用し，4週間後に炎症後色素沈着の有無および色素斑の改善度の判定を行い，必要であればトレチノイン治療を行うようにしている．脂漏性角化症は炭酸ガスレーザーにより剥削治療を行う．剥削が深くなりすぎないように注意すれば炭酸ガスレーザーによる治療のみで満足のいく結果が得られることが多いが，図らずも炎症後色素沈着を認めた場合トレチノイン治療により治療が可能である．
3. タイプ�U 基底層のメラニン産生亢進は認めないが基底層メラニン沈着と，真皮メラニン沈着を認めるもの．
　[例]　アトピー性皮膚炎後色素沈着，リール黒皮症，摩擦黒皮症
[治療法]アトピー性皮膚炎など長期にわたる慢性炎症の後生じた炎症後色素沈着やリール黒皮症については治療は難しいとされている．われわれは次に述べるタイプ�Vと同様の方法を用いて治験中である．
4. タイプ�V 基底層のメラニン産生亢進と基底層メラニンを認め，さらに真皮メラニン沈着を認めるもの（真皮メラノノサイトーシスは認めない）．
　[例]　真皮性肝斑，真皮性メラニンを伴う日光色素斑
[治療法]従来最も治療が難しいとされてきた色素沈着症である．真皮メラニン沈着を伴った肝斑には，まず，基底層メラニンをトレチノイン治療により除去し真皮性メラニンのみの状態にしておいてから，Qスイッチレーザーを用いて真皮性メラニンを処理する．肝斑はレーザーなどの炎症により色素沈着を生じやすいが，生じた場合はトレチノイン治療をさらに追加し対処する．
5. タイプ�W 基底層のメラニン産生亢進と基底層メラニン沈着を認め，さらに真皮内メラノサイトーシスを認めるもの．
　[例]　遅発性両側性太田母斑様色素斑（ABNOM）
[治療法]Acquired bilateral nevus of Ota like macules(ABNOM)は1984年Horiら[11]により報告された色素疾患である．思春期すぎに頬部などに両側対象性に茶褐色から黒灰色の色素斑が生じる．また，レーザー治療により高率に炎症後色素沈着を生じ治療に難渋することで知られている．本疾患は真皮浅層から中層におけるメラノサイトーシスがその本体とされ，基底層色素沈着について詳しく記述した報告はない．しかし，われわれは無作為6例のABNOM患者に皮膚生検を行い全例に真皮メラノサイトーシスに加え高度の基底層メラニン沈着が存在することを確認した(図5)．治療は標準プロトコールに従いトレチノイン治療を行う．十分炎症が軽快したのちQスイッチルビーレーザーを照射する．照射後2週間目より漂白剤の外用を行い．照射後4週間で炎症後色素沈着を認める場合は再びトレチノイン治療を行いその後レーザーを繰り返す．炎症後色素沈着を認めない場合はそのまま次のレーザー照射を行う．われわれはこの方法で治療を行い良好な結果を得ている．
6. タイプ�X 基底層のメラニン産生亢進は認めないが，真皮内メラノサイトーシスを認めるもの．
　[例]　太田母斑
[治療法]太田母斑は軽度の基底層メラニン沈着と真皮中層から深層のメラノサイトーシスを認める．Qスイッチレーザーのみによる治療が広く行われているが，1回目のレーザー照射の後にやや炎症後色素沈着が生じやすく，2回目以降の照射に比べるとレーザーの効果が低いことが指摘されている[12]．これは初回のレーザー光が基底層メラニンに吸収されるため真皮内のメラニンに到達しないのが原因と考えられる．そのため，まずトレチノイン治療により基底層のメラニン沈着を除去しておいてからレーザー照射を行うとよりレーザー光が深部に到達しやすくなりレーザー照射の効率が増すと考えられる．

6.副作用，合併症とその対策
　トレチノインの副作用は催奇形性がよく知られている．しかし，トレチノインを用いた色素沈着治療やニキビ治療の際の経皮的吸収量は微量であり，米国FDAは外用剤として使用する限りは問題ないと位置づけている（妊婦への投与は控えるべきとしている）．我々は治療の際には避妊を指導している．皮膚に対するトレチノインの副作用は皮膚炎である．これは必発であるが外用中止とともに速やかに軽快する．合併症は治療に伴う皮膚炎による炎症後色素沈着がその主たるものであるが，時にハイドロキノンなどの漂白剤に対する刺激性（時にアレルギー性）皮膚炎を認めることがある．最近ではわれわれは治療開始前に可能な限り漂白剤のパッチテストを行い接触皮膚炎の予防に努めている．

7.まとめ
　本法を用いたシミ治療のポイントは，�@臨床診断を的確に行うこと，�A最適な濃度（実際には市販品よりもかなり高濃度である）のトレチノインを短期間使うこと（原則的には8週間以上連続使用しない），�Bステロイド剤を使用しないこと，�Cトレチノインとハイドロキノンを別々に用意して使用する範囲を変えること，また色素沈着改善後にはハイドロキノンだけを最低4週間使用すること，�D最大限の効果を得るためレーザー治療とうまく併用すること，�E使用薬剤の作用機序を十分理解すること，�F治療に伴う刺激性皮膚炎を軽減するための工夫や適切な指導を行うこと，などである．
　われわれの施設のトレチノイン治療も7年を経過し，より効果的で副作用の少ない治療を行うために，日々改良を加え進化している．本治療が普及し安全に治療が行われるためには，本稿で紹介したような細かいノウハウが周知されることが必要であると思われる．また，トレチノインに代わり得るような，より安全で効能の高い合成レチノイドの開発が待たれるところである．

Fig.1

Fig.2

Fig.3a

Fig.3b

Fig4a

Fig.4b

Fig.5a

Fig.5b

Fig.5cd

参考文献
1) Kligman AM, Grove GL, Hirose R, et al: Topical tretinoin for photoaged skin, J Am Acad Dermatol, 15: 836-859, 1986.
2) Stoll SW and Elder JT: Retinoid regulation of heparin-binding EGF-like growth factor gene expression in human keratinocytes and skin, Exp Dermatol, 7: 391-397, 1998.
3) Xiao JH, Feng X, Di W, et al: Identification of heparin-binding EGF-like growth factor as a target in intercellular regulation of epidermal basal cell growth by suprabasal retinoic acid receptors, EMBO J, 18: 1539-1548, 1999.
4) Yoshimura K, Uchida G, Okazaki M, et al: Differential expression of heparin-binding EGF-like growth factor (HB-EGF) mRNA in normal human keratinocytes induced by a variety of natural and synthetic retinoids, Exp Dermatol, in press:
5) Yoshimura K, Tsukamoto K, Okazaki M, et al: Effects of all-trans retinoic acid on melanogenesis in pigmented skin equivalents and monolayer culture of melanocytes, J Dermatol Sci, 27: S68-75, 2001.
6) 吉村浩太郎: レチノイン酸を用いたfacial rejuvenation　治療に必要な外用剤;スキンケア, 形成外科, 42: 801-806, 1999.
7) Yoshimura K, Harii K, Aoyama T, et al: A new bleaching protocol for hyperpigmented skin lesions with a high concentration of all-trans retinoic acid aqueous gel, Aesthetic Plast Surg, 23: 285-291, 1999.
8) Yoshimura K, Harii K, Aoyama T, et al: Experience with a strong bleaching treatment for skin hyperpigmentation in Orientals, Plast Reconstr Surg, 105: 1097-1108, 2000.
9) Maeda K, Fukuda M: In vitro effectiveness of several whitening cosmetic components in human melanocytes. J Soc Cosmet Chem 42: 361, 1991
10) 百澤明, 吉村浩太郎, 波利井清紀: レチノイン酸によるシミ治療 −対象疾患別の治療法の違い−, 形成外科, in press.
11) Hori Y, Kawashima M, Oohara K, et al: Acquired, bilateral nevus of Ota-like macules, J Am Acad Dermatol, 10: 961-964, 1984.
12) 関口裕子: レーザー照射後の色素沈着とその消退について．日美会報, 20: 68-76, 1998.