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IGF-1とは？
東京大学形成外科 吉村浩太郎
IGF-1とは(IGF-1: insulin-like growth
factor-1; インシュリン様成長因子-1）
インシュリンに非常に似た構造を持つ増殖因子で、成長ホルモンにより肝臓や他の組織（骨格筋など）で産生されます。成長ホルモン（GH）の作用の多くはIGF-1を介したものです。ただ、脂肪を積極的に代謝する作用や、抗インシュリン作用による耐糖能低下などは、成長ホルモンによる直接の作用であり、IGF-1にはありません。一方、IGF-1はインシュリンと類似した作用を持っています。インシュリンは細胞膜にあるインシュリン受容体に結合し、IGF-1は１型IGF受容体に結合して、細胞内にシグナルを伝達します。糖尿病の患者ではこの２種類の受容体がhybridを形成して、インシュリン抵抗性の一つの原因になりますが、IGF-１はこのhybrid受容体とも強く結合し、その作用を発揮できる優れた点を持っています。
以前はIGF-1とinsulinの比較をした文献が多く見られ、それらを蛋白代謝、糖運搬、グリコーゲンやトリグリセリド合成などの面から比較検討していましたが、近年では、IGF-1の持つ筋合成、筋分化、加齢、筋損傷、筋疾患に対する作用に注目した文献も増えてきました。
骨格筋ではIGF-1には2つのシグナル伝達系があります。
1） PI3K（phosphatidylinositol 3-kinase）cascade
⇒筋芽細胞、筋衛星細胞の増殖
2） MAPK (mitogen-activated protein kinase) cascade
⇒筋環細胞の融合、蛋白合成、糖取り込み、肥大、apoptosis回避
IGF-1には 6種類の結合蛋白が見つかっており、血清中ではIGFBP-3が95%のIGF-1と結合しています。IGFBP-3の発現はGHによって制御されています。
IGF-1の受容体としてはIGF-IR(typeI IGF receptor)が知られており、IGF-1またはIGF-2と結合（insulinの500倍）します。その受容体はα2β2サブユニットからなり、αは細胞外ドメイン、βは膜貫通ドメインです。IGF-2は別の2種の受容体にも結合し、他の役割を果たします。
加齢に対するIGF-1投与
加齢により30歳からGHもIGF-1も落ちていきます。加齢によりIGF-IRの発現は新生児期より若青年までに80%減少し、加齢とともにさらに減少していきます。さらに、蛋白同化機能も落ちていきます。ｍRNAは落ちませんのでターンオーバーの増加とも考えられています。
高齢者では血清IGF-1は最大筋仕事量と相関があり、運動療法で多少IGFの回復がみられる報告があります。
IGF-1が臨床投与された報告では
1) GH欠乏患者：除脂肪体重、筋力、筋蛋白合成の増加あり。
2) 若運動家：GHの増加効果無し。IGF-IRの減少のため?
3) 高齢者：①１８人抵抗運動とともに；効果なし。
②GHRHを１１人に６週間、運動なし；IGF-1上昇、筋力も上昇。
などの報告があります。
筋萎縮状態へのIGF-1投与
以下のような報告があります。
1) 絶食患者：筋異化をもたらす。IGF-1を蛋白、mRNAで減らす。低栄養が長く続くとIGF-1は下がる（ラット、ヒト）。
2) 敗血症患者：TNFα上昇が筋異化をもたらし、IGF-1を下げる（TNFα投与vitroでIGF-1による筋同化を妨げる）。LPS(lipopolysaccharide)endotxinやIL-1も血清IGF-1を下げる(ラット)。
3) 筋廃用性萎縮患者：筋apoptosisをもたらす。IGF-1投与や運動はこれを防ぐ。IGF-1過剰発現マウスでも無重力萎縮は見られた（受容体下流への影響?）。
IGF-1による結果的な筋重量増加が見られた臨床例
1) 熱傷患者(1998) GHとともに投与。
2) 慢性閉塞性肺疾患(1992)
3) 癌性悪疫質(1992)
4) 重症骨粗しょう症(1999)
5) 腎障害(1999)
などの報告があり、HIVによる体重減少には効果はありませんでした(1996)。
DM（糖尿病）に対するIGF-1投与
DMでは骨格筋でinsulinやIGF-1に抵抗性を出し、老化を早める傾向あります(ラット；ヒトでも少し)。
2つの糖運搬物質があります。GLUT1(膜)とGLUT4(細胞内)です。糖尿病の多くではGLUT1の発現の減少が見られます。さらにTNFαの影響があり、DMの筋ではｍRNA4倍に上昇しています。受容体hybrid：insulinRとIGF-IRのhybridが肥満、DMで増加 insulin抵抗性につながるが、IGF-1はhydridとほぼ同じように結合でき機能します。すなわち、DMの筋wastingにIGF-1は有用性を保つことになります。
IGFはinsulin抵抗性DMに効く；GHを抑えるなどの作用がみられます。
筋疾患に対するIGF-1投与
glucocorticoidやHMGCoA(3-hydroxy-3-methylglutanyl coenzyme
A)reductase inhibitorによるものは、IGF-1シグナル(PI3K)を障害している(機序は両者で異なる)。Glucocorticoidは上流でもIGF-1、IGF-2を減少させる(ラット)とともに、肝細胞でIGFBP-1発現を増やし筋への効果を減らします。IGF-1の筋apoptosis抑制効果も抑えます。
1) マウス筋萎縮性疾患では明らかな効果あり。
2) マウス ステロイドによる筋萎縮に大きな効果。局注でも大きな肥大効果。
3) ヒトの報告はない。
などの報告があります。
副作用
浮腫、関節痛、顎関節痛、頭痛（25-60%）；ベル麻痺、視神経鞘浮腫(4%)
などが見られます。
IGF-1とIGFBP-3の複合投与で副作用軽減した報告があり（DM患者；2000年）、この併用治療は効果も大きいとの報告もあります(絶食マウス)。
局所投与方法（過剰発現）
1) アデノウィルス：高齢ラット、27%筋力増加、筋重量は不変。（1998）
2) リポゾーム：熱傷ラット、速い上皮化、体重増、筋蛋白量増加。(1999)
3) プラスミド：筋特異的プロモーターを使って、、
などの報告があります。
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