１．はじめに
皮膚の老化には、他の内部臓器にみてとれるような加齢による老化chronological agingに加え、外界と接し体表を覆う器官であることから、紫外線による光老化photoagingと呼ばれる老化がみられる。
加齢による老化では、表皮のターンオーバーが遅くなりメラニンの排出が悪くなることによって起こる皮膚のくすみや、水分保持機能・皮脂の分泌の低下による皮膚の小じわ、皮膚を支持する皮下脂肪などの支持組織の加齢変化(支持力の低下)に伴う皮膚のシワやたるみが生じる。毛髪では頭部全体の毛髪量が減り、白髪や脱毛が増加する。光老化では、老人性（日光性）色素斑などの紫外線によるメラノサイトの異常、真皮浅層の日光性弾性変性、悪性変化（日光性角化症など）、真皮内血管拡張などの変化が起こる。これらの皮膚症状を対象として、様々なアンチエイジング医療が行われている。サプリメント摂取や化粧品、ピーリング、サンスクリーンなどの個人レベルのものから、医療機関管理下で処方・施行される内服薬、外用薬、手術手技など、多岐にわたる。本稿では、なかでも皮膚のアンチエイジングに有効な代表的機能性成分について解説する。

２．機能性成分
　
２．１．抗酸化剤
　
２．１．１．ビタミンC（アスコルビン酸）
ビタミンCは生体内で鉄分の吸収や副腎皮質ホルモンの生合成などに関わる。また体内では合成できないため、その摂取量が極度に少ないと、血管壁を構成するコラーゲン産生が低下し、その結果血管壁がもろくなった毛細血管から出血が起こる壊血病に至ることもある。美容皮膚に関わる効果としてはまず皮膚の膠原線維を構成するコラーゲンの産生維持に関わっており、1日に1,000mg以上のビタミンCの摂取により、皮膚の弾力性は3倍に、皮下結合組織の弾力性が6倍になったとの報告1)がある。また、ビタミンCの抗酸化作用は、ビタミンE、尿酸、ビリルビンよりも強く2)、活性酸素により酸化されたビタミンEを還元するため、ビタミンEとの同時に摂取により相乗効果が期待できる。
臨床では、内服治療により肝斑に対する色素沈着の予防改善に役立つ、弱いがメラニン生成酵素（チロジナーゼ）抑制作用を持つ、コラーゲン産生を介して小じわに効果が見られる、などの報告がある。内服のみで色素沈着に対する効果はほとんど認められないが、外用（ローションの塗布やイオン導入）により一定の効果が見られることがある。
外用剤としてのアスコルビン酸は不安定であるため、リン酸エステル（アスコルビン酸燐酸ナトリウムまたはカリウム）、糖エステル、脂肪酸エステルなど多くのアスコルビン酸誘導体として化粧品原料となっている。チロシナーゼ活性阻害によるメラニン合成抑制能3)の他、活性酸素の捕捉・除去4)、またそれによる細胞膜脂肪酸の過酸化防止5)、など紫外線暴露に対する有効性が報告されている。線維芽細胞におけるコラーゲンの合成促進6)なども報告されている。臨床例では副作用はほとんどないといえるが、漂白効果も非常に弱い。

２．１．２．ビタミンE　
ビタミンEはフィチル基側鎖が飽和状態にあるトコフェロールと不飽和状態にあるトコトリエールの2種類に分類できる。さらに、メチル基の付着部位によってそれぞれα、β、γ、δの4種類の同族体が存在し、最近新たに発見された2種類を加え、計10種類の同族体が存在する。トコフェロール同族体、トコトリエール同族体それぞれにおいてα-トコフェロール、α-トコトリエールが最も活性が強いといわれている。
ビタミンEの効果としては、表皮ケラチノサイトの紫外線によるアポトーシスからの保護効果、炎症性サイトカインをコードする遺伝子群の転写活性を増強するNF-κBの抑制効果7)、光老化による小じわ出現の有意な予防効果8)、ならびにヒトメラノサイトにおけるチロシナーゼ活性抑制を介したメラニン産生抑制効果9)などが報告されている。また、紫外線以外にも生体は酸化ストレスに暴露されており、オゾン暴露によるマウス角質層内の脂質過酸化の促進やビタミンE量の減少が報告されており10)、ビタミンEを内服薬などの形で摂取することは有益であることが示唆されている。

　２．１．３．コエンザイムQ10
　コエンザイムQ10とは、10単位のイソプレノイド側鎖を持つキノンで（図1）、還元されるとハイドロキノンになる。生体においてはミトコンドリアにおけるATP産生に必要不可欠な補酵素として機能し、生体膜中ではビタミンEとともに過酸化脂質産生を抑制している。日本では心不全などの治療薬として用いられてきたが、皮膚においてはUVA照射による線維芽細胞のコラゲナーゼ発現の抑制作用や、ケラチノサイトへの酸化的なDNA障害を予防する作用などから、小じわの改善が報告されている11)。
国内では医薬品(デカントイン錠10mg)として1日30mgまでの用量で承認されているが、いわゆる「健康食品」として流通している商品の中には1日推奨量を30mg〜300mgと、その容量を大きく超えているものもある。摂取量と副作用に関しては幾つかの調査がなされており、その評価方法には議論の余地が残るものの、概ね大きな副作用を認めておらず、胃腸症状などの訴えも摂取量との相関性は明確ではない12)。平成18年までで厚生労働省に2件の胃腸症状を訴える健康被害の届出があるが、因果関係は不明である。原則医薬品の1日摂取量を超えないという厚生労働省からの指針を大きく上回る製品が流通している現状においては、その摂取量に関して引き続き長期的な安全性の確認や消費者への情報提供が必要であるといえる13)。

２．２．　トランサミン（トラネキサム酸）
トラネキサム酸（trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxy acid:t-AMCHA）は、抗プラスミン作用をもつ薬剤である。プラスミンは、表皮では色素細胞が存在する基底層に存在し14アラキドン酸の遊離を引き起こすが、その代謝産物であるプロスタグランジンなどは、メラノサイトのチロシナーゼの増加や細胞の増大、樹枝状突起数増加などメラノサイトの活性を増強する作用がある。トランサミンはこれらに対し、抗プラスミン作用によってアラキドン酸遊離の抑制や、プロスタグランジン産生抑制によるメラニン産生抑制作用、チロシナーゼ活性を抑制する作用などをもつ。この他に、プラスミンが表皮内の色素細胞や角化細胞が発現するPOMC（proopiomelanocortin）のMSHへのプロセッシングに関わっていること15)や色素細胞の増殖を促すbFGFの遊離に関与する点などから、トランサミンはこれらの抑制作用を持つ可能性がある。
臨床面では、美容皮膚科においては肝斑の治療として一定の治療効果を報告されている。肝斑では服用を開始してから２，３ヶ月後に色素沈着が改善し、６ヶ月から１年後には色素沈着がほとんど消失する例も認められている16)。炎症後色素沈着を予防する効果も期待できる。

２．３． ホルモン製剤
　２．３．１．エストロゲン
　皮膚の老化とホルモンの因果関係については、エストロゲンに関して幾つか報告がある。閉経後、エストロゲンの補充療法をしていた患者は、有意に小じわの発生が少なく、コラーゲン減少を抑制できる可能性が示唆されている17)。しかし、1年程度の投与期間では有意な効果が得られなかった報告18)もあり、まだ一定の見解は得られていない。エストロゲン以外でも、ホルモン全般に生理作用は著明であるが製剤・投与法によっては副作用も大きいため、今後Drug Delivery System技術の進歩、シグナル特異的ホルモン製剤など全身的副作用を回避できる製剤の開発が待たれる。

　２．３．２．フィナステリド
　フィナステリドはテストステロンをDHT（dehydrotestosterone）に変換する酵素である5α-reductaseの阻害剤であり、男性型脱毛症の治療薬として注目を集めている。男性型脱毛症は思春期以降始まり、徐々に進行して４０代で完成される脱毛症で、前頭部と頭頂部の毛髪が軟毛化して生え際が後退し、頭髪が薄くなってゆく。我が国においても保険適用外の内服医薬品として1錠0.2mgと1錠1mgが2005年に承認された。フィナステリド1mg/dayを内服開始すると、3〜6ヶ月で効果が現れ、増毛効果は半年から1年、その後は頭打ちになる。中止しても増悪することはない。性欲の減退、勃起機能不全、射精障害、精液量減少等の愁訴が報告されているが、プラセボと有意差なく、症状も薬剤を中止することなく消失している。女性に関してのみ、男児妊娠時にフィナステリドに暴露すると男児の外性器が半陰陽となるため、妊婦、妊娠の可能性のある女性、授乳婦は禁忌とされている。日本におけるフィナステリドのプラセボとの二重盲比較試験が行われており、プラセボ、0.2mg/day、1mg/dayを48週間投与したところ、「毛髪量のやや増加」以上の評価はそれぞれ6%, 54%, 58%19)であった。目に見える効果は約半数といえる。また女性にはフィナステリドの効果は認められていない20)。ミノキシジル外用を併用した大規模二重盲試験はされていないが、併用療法が臨床現場では一般的である。

２．４　セラミド
角質の保湿機能は天然保湿分子(natural moisturizing factor、NMF)と細胞間脂質(セラミドなど)に大きく依存している。保湿剤には大きく分けると、水溶性成分(グリセリン、ヒアルロン酸など)により保湿性を補うものと油性成分（ワセリン、セラミド、ツバキオイル、ベビーオイルなど）による閉鎖性を補うことを目的としたものにわけられる。保湿剤として使われる保湿成分には、グリセリンやプロピレングリコールなどの多価アルコールや、尿素やアミノ酸を中心としたNMF、真皮結合織成分であるヒアルロン酸、水溶性コラーゲン、ヘパリノイドなどがある。これらの成分は角層に入って、もしくは角質上に付着して水分を保持する。特にセラミドは重要な役割担っており21)、化学的に合成されたセラミド類似物質を含め、近年幅広くスキンケア商品に含有されている。

２．５　AHA (alpha hydroxy acids)
ケミカルピーリングに用いる薬剤のひとつで、カルボン酸のアルファ位に水酸基を持つ脂肪酸の総称である。植物とくに果物から抽出されたため総称してフルーツ酸fruit acidsとも呼ばれる。具体的にはグリコール酸glycolic acid (sugar cane)、乳酸lactic acid (sour milk)、リンゴ酸malic acid (apples)、クエン酸citric acid (citrus fruit), 酒石酸tartalic acid (grapes)などを指す。角質層内のデスモソームを変性させて角質を剥離する作用20)や、表皮、真皮内でコラーゲンやヒアルロン酸の産生を促す効果22) が報告されている。また他剤と併用し、角質を剥離することで浸透をよくさせる。
ケミカルピーリング治療の薬剤（pH 1.0〜3.5）として使用される一方、角質剥離効果を期待して数多くの化粧品の成分としても使用されている。化粧品の場合はpHを3,.5以上に調整してある。

　２．６　ハイドロキノン
　皮膚のメラニン産生を抑える目的で使われる代表的薬剤である。作用機序としては、メラニン合成酵素の１つであるチロジナーゼ活性の阻害作用やメラノサイトに対する細胞毒性などが挙げられる。ハイドロキノンは強いメラニン生成抑制作用を持つが、臨床効果は可逆的で、安全性が高いと言える。一般的に濃度や投与量が多くなると刺激性皮膚炎を生じやすくなり発赤や痒みを伴うことがある。通常は2〜5%の濃度で外用剤として1日１〜２回使用する。欧州では化粧品での使用を2％以下に制限している。米国においては、一般向け（OTC）に2％、医家向けに4％の濃度で使われている。本邦では2001年の薬事法改正以降、ハイドロキノンを配合した化粧品が製品化されており、１〜2％で配合されている。ハイドロキノン製剤はトレチノインと比較すると保存時の薬剤安定性が高いものの、酸化され着色しやすい。

　２．７　レチノイド
　ビタミンA(レチノールretinol)とその類縁化合物であるレチノイド（retinoid）は、生体内では形態形成制御作用、細胞の分化増殖制御などの作用を持っている。トレチノイン酸（ビタミンA酸、retinoic aicd）はビタミンAのカルボン酸誘導体で、all-trans retinoic acid (tretinoinトレチノインとも呼ばれる)、9-cis retinoic acid (alitretinoin とも呼ばれる; 9シスレチノイン酸)、13-cis retinoic acid (isotretinoinとも呼ばれる; 13シスレチノイン酸)などいくつかの立体異性体が存在する（図2）。トレチノインは核内受容体の一つであるレチノイン酸受容体（retinoic acid receptor; RAR）の天然リガンドとして、生体内におけるレチノイド、カロテノイドの生理活性の主役を担っている。RARはレチノイドX受容体（retinoid X receptor; RXR：リガンドは9cisレチノイン酸）とヘテロ二量体を形成し、リガンド誘導性転写因子として、特異的な標的遺伝子群のプロモーターに結合することで標的遺伝子群の発現を正負に転写レベルで制御することが知られている(図3)。RAR、およびRXRにはそれぞれα、β、γと3種類のsubtypeがあり、皮膚においてはRARα、γが発現しており、RARγが９０％を占め、RXRではRXRα、βが発現しており、RXRαが大半を占めている。この他、RARが転写因子AP-1の情報伝達を妨げることにより作用することも明らかになっている。現在はビタミンAとは全く類似しない化学構造を持つ化合物でも、これら特異的な受容体と非常に高い結合親和性を示す合成化合物(合成レチノイド)を含めて、レチノイドと称されている。
レチノイドは体外から食肉、緑黄色野菜などからカロテノイドの形で取り入れられ、その後主にレチノールなどの形で全身に運搬され、レチニールエステルの形で貯蔵される。血中ではレチノールはアルブミンやRetinol Binding Proteinに結合した形で運搬され、１０−６Mレベルで存在する。一方、トレチノインは血中に１０−９Mレベルで存在する。脂溶性であるため細胞膜を通過し、核内の特異的受容体を介してそのシグナル伝達が行われる。
　表皮角化細胞間や角質にヒアルロン酸などのムコ多糖類の沈着を促し23)、短期的には表皮のresurfacing効果がある。メラノサイトに対するメラニン産生の抑制効果には否定的な見解が多い。さらに、真皮においては線維芽細胞のコラーゲン産生促進、MMP抑制などの作用で光老化に対する抑制効果がある。その作用機序には、紫外線により発現亢進するc-Junによって引き起こされるprocollagen転写の抑制をトレチノインが妨げる24)、抗AP-1作用によりMMPの発現を抑制する（光老化によってMMP-1、MMP-8の発現が亢進する）、また紫外線によるTGF-βシグナルの抑制を防ぐ、などが指摘されている。したがって長期使用によって老化による真皮の菲薄化を抑え、皮膚の張りを取り戻すことが期待される。皮脂の分泌を抑制する働きも持つ。また、真皮乳頭層の血管新生が見られ、表皮、真皮レベル双方で皮膚の創傷治癒を促進する働きを持っている。
これらの原理により、これまで尋常性ざ瘡、尋常性乾癬、ケロイド、日光性角化症などの治療や光老化改善、シミ治療やにきび治療の目的で臨床使用されてきた。トレチノインの継続的外用により、表皮においては表皮角化細胞の強い増殖促進作用がみられ表皮は肥厚し角質はコンパクトになる。レチノイドによりsuprabasal keratinocytesからHB-EGF（heparin-binding EGF-like growth factor）が分泌されparacrineにより表皮細胞の増殖が促進される25)。ターンオーバーも早くなるため、結果的に表皮内のメラニンが排出される26)。メラノサイトに対してのチロジーナーゼ活性抑制、細胞毒性、メラニン産生抑制などの直接的効果は実験的には認められない27)が、ハイドロキノンはメラニンを排出効果は持たないが新しいメラニン産生を抑制する作用を持ち、両者が車の両輪として機能し、表皮の漂白治療が実現している（図４）。
本邦で外用剤として認可されているレチノイドはレチノール(医薬品、化粧品)および酢酸レチノールretinyl acetate、パルミチン酸レチノールretinyl palmitateなどのレチニールエステル（化粧品）であるが、これらの薬剤では副作用はみられないが、薬理作用が極めて小さい(トレチノインの100分の1程度)。トレチノインの外用剤は国内では未承認であるため、個人輸入もしくは自家調合を行うことになる（http://www.cosmetic-medicine.jp）。

３．おわりに
以上、皮膚のアンチエイジングに有効な機能性成分を紹介してきた。この他にもユビキノール、グルタチオン、尿酸、ポリフェノールなどの抗酸化剤や、アデノシンやミノキシジルなどの毛髪薬もその有効性を認められている。また、外用剤もイオン導入により、その吸収効率をあげている。近年ではナノテクノロジーを用いてさらなる効果をねらうものも散見される。
しかし、実際の美容皮膚現場ではこれらの外用薬や内服以外にも、レーザー治療やコラーゲンやヒアルロン酸などのfiller、BOTOX注射や美容外科手術を行うこともまれではなく、それらを組み合わせることで、より質の高いアンチエイジング治療を提供できる。

参考文献
1) Bartlett, K.M. et al.: Ascorbic acid content and tensile strength of healing wounds in human begins, N. Engl. J. Med., 226. 474-481 (1942)
2) Balz, F. et al.: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85. 9748-9752 (1998)
3) Kameyama, K. et al.: Inhibitory effect of Mg L-ascorbyl-2-phosphate on melanogenesis in vitro and in vivo, J. Am. Acad. Dermatol., 34. 29-33 (1996)
4) Kantate, T. et al.: Differential susceptibility of epidermal keratinocytes and neuroblastoma cells to cytotoxicity of ultraviolet-B light irradication prevented by the oxygen radical-scavenger ascorbate-2-phosphate but not by ascorbate, Cell　Mol. Biol. Res., 41. 561-567 (1995)
5) Kobayashi, S. et al.: Protective effect of Mg L-ascorbyl-2-phosphate against skin damage induced by UVB irradiation, Photochem. Photobiol., 64. 224-228 (1996)
6) Hata, R. et al.: L-ascorbic acid 2-phosphate stimulates collagen accumulation, cell proliferation, and formation of a three-dimentional tissue like substance by skin 　fibroblast, J. Cell Physiol., 138. 8-16 (1989)
7) Samar, M., et al.: Protective Effect of Vitamin E on Ultraviolet B Light?Induced Damage in Keratinocytes, Mol. Carcinog., 34. 121?130 (2002)
8) Jurkiewicsz, B.A., et al.:　Effect of Topically Applied Tocopheral on Ultraviolet Radiation-Mediated Free Radical Damage in Skin, J. Invest. Dermatol., 104. 484-488(1995)
9) Funasaka, Y. et al.: Depigmenting Effect of Tocopheryl Ferulate on Normal Human Melanocytes, Pig. Cell Res., 13. 170?174 (2000)
10) Thiele, J.J. et al.: Ozone-Exposure Depletes Vitamine E and Induces Lipid Peroxdation in Marine Stratum Corneumu, J. Invest. Dermatol., 108. 753-757 (1997)
11) Hoppe, U. et al.: Coenzyme Q10 acutaneous antioxidant and energizer, Biofactors, 9. 371-378 (1999)
12) Hathcock, J.N. et al.: Risk assessment for coenzyme Q10 (Ubiquinone), Regul. Toxicol. Pharmacol., 45. 282?288 (2006)　
13) 厚生労働省医薬食品局食品安全部基準審査課新開発食品保健対策室長 : コエンザイムQ10を含む食品の取り扱いについて, 食安新発第０８２３００１号, (2006)
14) R.R. Isseroff et al.: Plasminogen is present in the basal layer of the epidermis, J. Invest. Dermatol., 80. 297-299 (1983)
15) Bhardwaj, R. S. et al.: Proopiomelanocortin production by epidermal cells : evidence for an immune neuroendocrine network in the epidermis, Arch. Drematol., 287. 85-90 (1994)
16) 東禹彦, 他: 肝斑に対するトラネキサム酸療法, 皮膚, 30. 676-680 (1988)
17) Choon, S.Y. et al.: Effect of Pregnancy and Menopause on facial Wrinkling in Women, Acta. Derm. Venereol., 83. 419-424 (2003)
18) Aarne. O. et al.: Systemic estrogens have no conclusive beneficial effect on human skin connective tissue, Acta. Obstet. Gynecol. Scand., 79. 250-254 (2000)
19) Kawashima, M. et al.: Finasteride in the treatment of Japanese men with male pattern hair loss, Eur. J. Dermatol., 14. 247-254 (2004)
20) Price, V. H. et al.: Lack of efficacy of finasteride in postmenopausal women with androgenetic alopecia, J. Am. Acad. Dermatol., 43. 768-776 (2000)
21) Imokawa, G. et al.: Skin moisturizers: Development and Clinical Use of Ceramides. Dry skin and moisturizer, CRC Press, 269-298 (2000)
22) Bernstein, E.F. et al.: Glycolic acid treatment increase type�T collagen and hyaluronic acid content of human skin, Dermatol. Surg., 27. 429-433 (2001)
23) Yoshimura, K. et al.: Clinical Trial of Bleaching Treatment With 10% All-Trans Retinol Gel, Dermatol. Surg., 29. 155-160 (2003)
24) Gary, J. et al.: c-Jun?dependent inhibition of cutaneous procollagen transcription
following ultraviolet irradiation is reversed by all-trans retinoic acid, J. Clin. Invest., 106. 663-670 (2000)
25) Jia-Hao, X. et al.: Identification of heparin-binding EGF-like growth factor as a target in intercellular regulation of epidermal basal cell growth by suprabasal retinoic acid receptors, EMBO. J., 18. 1539?1548 (1999)
26) Momosawa, A. et al.: Combined Therapy Using Q-Switched Ruby Laser and Bleaching Treatment With Tretinoin and Hydroquinone for Acquired Dermal Melanocytosis, Dermatol. Surg., 29. 1001?1007 (2003)
27) Yoshimura, K. et al.: Effects of all-trans retinoic acid on melanogenesis in pigmented skin equivalents and monolayer culture of melanocytes, J. Dermatol. Res. 27. 68-75 (2001)

図1. CoQ10の構造式
Laura Paucci et. Al.: The Journal of Biological Chemistry 278(30):28220-28228,2003

図2．代表的天然レチノイドの構造式。atRA：オールトランスレチノイン酸、13cRA:１３シスレチノイン酸、9cRA:９シスレチノイン酸、Rol:オールトランスレチノール（ビタミンA）、Ral:オールトランスレチナール

図3．レチノイドにおける細胞外から核内への情報伝達の仕組み。atRA：オールトランスレチノイン酸、9cisRA:９シスレチノイン酸、ROL:オールトランスレチノール（ビタミンA）、RAL:オールトランスレチナールRE:レチニールエステル、RAR:レチノイン酸受容体、RXR:レチノイドX受容体、RARE:レチノイン酸受容体認識配列、RXRE：レチノイドX受容体認識配列、RBP：レチノール結合蛋白、RABP：レチノイン酸結合蛋白、CRBP：細胞内レチノール結合蛋白、CRABP:細胞内レチノイン酸結合蛋白

図4.表皮内メラニンの産生と排出に関わる因子。トレチノイン・ハイドロキノン漂白療法では表皮内メラニンの産生を抑えて、排出を促すことにより、表皮ターンオーバーを経て、メラニンの少ない表皮に置換されることを目指す。