シミといっても、老人性色素斑、雀卵斑、肝斑はじめ様々な疾患が含まれ、その治療法は様々でそれらの発展も著しいところではあるが、未だ治療に難渋する疾患も多く残されている。本項では、著者らがメラニン色素によるあらゆる色素異常皮膚疾患に対して1995年より行っているレチノイン酸治療について、その具体的な治療法を中心に述べる。1999年8月現在までに450人を超える患者に対して、試行錯誤を繰り返しながら行ってきた。従来の方法に比べて、aggressiveにレチノイン酸を使用するため、発赤、灼熱感などのいわゆるレチノイド皮膚炎症状は強いが、短期間の治療でこれまでにない色素の改善が認められる。今後もさらなる治療法の改良や、さらに有意義な合成レチノイドの登場が期待されるところである。

[外用剤]
 　0.1-0.4% atRA水性ゲル(以下、atRAゲル)、5%ハイドロキノン･7%乳酸プラスチベース(以下、ハイドロキノン乳酸軟膏)、及び５％ハイドロキノン･10%アスコルビン酸親水軟膏を独自に調剤して使用している。すべて成分（特にレチノイン酸）は不安定であるため、毎月１回調剤し冷暗所に保管する。

[使用方法と臨床経過]
 　通常は治療をbleaching stepとhealing stepに分ける(図1)。はじめのbleaching stepでは、患者自身にatRAゲルおよびハイドロキノン乳酸軟膏を毎日2回患部に薄く塗布させ、昼間は日焼け止めクリームを併用させる。原則として治療開始時は顔面には0.1%、上肢および躯幹には0.2%、下肢には0.4%のatRAゲルを使用し、必要に応じて適宜濃度を変更する。一般的には、使用を開始して2-3日目には発赤を生じ落屑が見られる(1週間こうした反応が見られない場合はさらに強い濃度の外用剤に変更する必要がある)。その頃から塗布直後にirritationが見られることもしばしばであるが(irritationはハイドロキノン乳酸軟膏によるところが大きい)、しばらくすると沈静する場合が多い。徐々に皮膚炎が進行するとともに、色素沈着は薄くなっていく。皮膚炎が強すぎる場合は使用回数を減らすなどしてコントロールするが、中程度の場合は患者に我慢するように指導する。保湿剤を併用しても良いが、ステロイド剤は特別な場合を除き、使用を控える。早ければ２週間で色素沈着は消失するが、その時点では発赤が顕著な状態である。治療開始後1-2週間が一番辛い時期でその後は使用を続けても炎症は徐々に収まってくる。2-6週間の治療ののち色素沈着の改善が十分得られたらhealing stepに移行する(十分なところまで改善しない場合でも8週間でbleaching stepは終了する)。すなわち、atRAゲルを中止して、代わりにステロイド軟膏（weak-strong）をできるだけ短期間(通常1-2週間)使用して皮膚炎を沈静化させる(注：現在はステロイドは全く使用しない！）。Healingの過程で炎症後色素沈着を惹起する場合もあるが、特別な治療は必要としない。特に目立つ場合は短期間atRAゲルを併用しても良い。ハイドロキノンは継続的に使用する必要がある。炎症が軽度な場合はhealing stepのステロイド軟膏は省略しても良い。ハイドロキノン乳酸軟膏は5%ハイドロキノン･10%アスコルビン酸軟膏に変更してもよい。ステロイド剤はatRAとの併用は避けるとともに、使用する期間を最小限にとどめることが重要である。副作用についての十分な説明を行い、文書によるインフォームドコンセントのもとに外用剤の処方を行う。こうして6-12週間(1クール)で治療を終了するが、色素沈着が残っている場合はatRAを中止してから(bleaching step終了の時点から) 2ヶ月程度の間をおいて、2クール目を行うことができる。こうしてブランクをおくことによって、atRAに対する治療部位の耐性が無くなり、2クールにおいても適当な反応を得ることができるようになる。
以下に、筆者らの施設におけるシミなど色素沈着症の臨床データ(1998年10月まで)を示す。

[色素の測定]
治療開始後は原則として1,2,4,6,8週後(以後4週毎)に診察、色素の測定を行う。筆者らは、色素の測定にtristimulus colorimeter (Chroma Meter CR-300、ミノルタ、大阪)およびnarrow-band reflectance spectrophotometer （メキサメーターMX 16、COURAGE+KHAZAKA electric GmbH、ケルン、ドイツ)を用いている。患部および周辺の正常皮膚をそれぞれ3回ずつ測定し、それぞれの平均値を測定値としている。メキサメーターではメラニン値、ヘモグロビン値を測定することができる。測定値はパソコンで患者毎に整理して、カルテと同様に管理している。色素の評価はメキサメーターで測定した患部のメラニン値、ヘモグロビン値と正常部位のメラニン値、ヘモグロビン値の差(相対的メラニン値：relative melanin value,以下RMV、相対的ヘモグロビン値：relative hemoglobin value,以下RHV)を用いて行った(図2参照)。
[治療効果の評価] RMVが5未満の症例をexcellent（5というメラニン値は測定機械の誤差範囲であるとともに肉眼的には区別がつかない）、RMVが80%以上改善した症例をgood、40％以上改善した症例をfair、それ以外をpoorと分類し、excellentとgoodの症例を著効と評価した。

[結果]
　RMVが30以上で、かつ10週間以上の経過観察ができた136例(146部位)についてまとめた(表1、表２)。著効率(excellent又はgood)は老人性色素斑(90例)で82.2%(但し、顔面では95.1%)、炎症後色素沈着(28例)で85.7%(但し、顔面では100%)、肝斑(10例)で70.0%、扁平母斑(18例)では61.1%(顔面では66.7%)であった。部位別では、顔面(91例)で90.1%、躯幹(14例)で71.4%、上肢(33例)で60.1%、下肢(8例)では50.0%であった。顔面と上肢の間では統計的有意差を認めた。治療中止後、炎症後色素沈着では再発は見られないが、老人性色素斑で若干例に、扁平母斑では80％以上に再発を認めたが、atRAを継続使用することにより維持が可能であった。

[治療の効果]
　Kligmanらは漂白作用があるとされるレチノイン酸、ハイドロキノン、ステロイド（dexamethasone）をそれぞれ0.1%、5%、0.1%の濃度で混合した親水軟膏の処方をそれぞれの単独使用よりも漂白効果が大きいと報告している。以後現在に至るまで、欧米ではこの処方をもとに多くの製品が市販されており、特に近年ではこうした製品をレーザーやケミカルピーリングと組み合わせて使用することも盛んに行われている。われわれのプロトコールの特徴は1)最適な濃度(実際には市販品よりもかなり高濃度)のレチノイン酸を短期間使うこと、および2)ステロイド剤とレチノイン酸の併用を避け、bleachingとhealingの２ステップに分けていることである。これらの改変を加えることにより、老人性色素斑、炎症後色素沈着、扁平母斑、肝斑をはじめとする種々の色素沈着に短期間で大きな効果が得られるようになった。Mexameterで測定したメラニン値は、診察の際の治療効果の評価においてのみならず、bleaching stepからhealing stepに移行するタイミングの判断の際にも、色素沈着の客観的指標として大変有用である。

　AtRAは初期に皮膚にピーリング効果とともに炎症（発赤、灼熱感など）を引き起こすが、皮膚は徐々に耐性を獲得するためそのまま継続使用していても炎症は徐々におさまっていく。しかし、実際の治療の際には通常、色素消失（軽減）効果が得られた段階でステロイドの外用に変更して早期に炎症を抑えるようにしている。しかし本療法に伴う副作用を軽減する目的でステロイドをはじめからatRAと同時に使用することは、極端にatRAの薬効を抑えてしまうため避けるべきである。また、副作用を嫌ってできるだけ弱いatRAクリームで治療を開始したり、使用回数を極端に減らすことはいたずらに耐性の獲得を進めるだけであり、結果的にレチノイド特有の効果を損ねてしまうことになる。

　筆者の施設のデータが示すように、治療の効果は疾患とその部位により違いがある。疾患別では老人性色素斑や炎症後色素沈着で高い。扁平母斑ではやや低いが、他に効果的な治療法が確立されていないことを考慮すれば、選択肢の一つとなりうると考えられる。扁平母斑では以前にレーザーなど他の治療を受けている場合に特に著効例が多く見られる。部位別では顔面の成績が最も良く、四肢になるとやや落ちる。下肢が最も治療しにくい。薬剤の吸収や創傷治癒と関係する皮膚の血行の違いによるところが大きいと考えられる。再発は老人性色素斑で稀に数ヶ月後に見られることがある。炎症後色素沈着では皆無、扁平母斑ではatRAを中止すると80%程度の症例で中止後1-2ヶ月で見られる。しかし、1回目の治療に反応した症例では2回目以降の治療にもよく反応するため、atRAの継続的な使用でコントロールが可能である。本療法が、炎症後色素沈着の治療に大変有効であることは皮膚外科の治療を行う上で大きな意義を持っている。他のピーリングやレーザーなどの外科的な治療を行う際に黄色人種特有の炎症後色素沈着が極めて高率に認められるが、炎症後色素沈着のmanagementの術を持っていれば、多彩な治療を駆使する際にも炎症後色素沈着を危惧する必要がなく、患者との信頼関係を維持する上でも大きなadvantageとなる。

　レーザーとの効果の違いでは、老人性色素斑では炎症後色素沈着の発生率が低いこと、小じわやキメの改善など付随した効果が期待できること、脱色素などのトラブルがないこと、顔面全体など広範囲に治療しやすいことなどが利点としてあげられよう。炎症後色素沈着に対してはレーザー治療は難しいが、本療法は著効する。肝斑や扁平母斑は本療法も著効とまではいかないが、レーザー治療は極めて難しいのが現状である。一方、本療法は太田母斑、伊藤母斑や外傷性刺青などの深い真皮性の色素異常には効果がない。

[作用機序]
 　本治療の作用機序については詳細は不明である。レチノイン酸自体にも臨床的には漂白作用があるとされてはいるものの、単独使用の効果と比較すると明らかな違いがある。ハイドロキノンについても同様で、単独使用もしくはステロイド外用剤との併用が本邦でも古くから行われているが、本治療の効果とは大きな違いがある。一方、炭酸ガスレーザーなどでピーリングを施した後にハイドロキノンを使用しても本治療と同様の効果は全く得られないことからレチノイン酸のピーリング、角質剥離作用が本治療において中心的な役割を果たしているとは考えにくい。われわれの予備実験からは、in vitroにおいてはレチノイン酸自体のメラノサイトに対するメラニン産生抑制作用は無い、むしろ3次元培養皮膚などいくつかの研究ではメラニン産生を増強する結果も得られている。またハイドロキノンとの相乗効果も特に見られないことから、本治療においてはレチノイン酸の持つ角化細胞増殖促進効果、ターンオーバー制御作用が大きく寄与していると考えられる。すなわち、新たな角化細胞が次々に増殖し、その間ハイドロキノンによってメラニン産生が持続的に抑制されることにより、メラニンの少ない表皮角化細胞に置換されることになる。従来のメラニンは分化していく古い角化細胞とともに黒っぽい角質、痂皮として失われていく。治療を中止することにより、当該病変部位に病的な内的因子が局在する場合(扁平母斑など)には再発する可能性があるし、なければ治療後のメインテナンスを行わなくても結果が維持されると推察される。われわれの臨床経験では、実際に使用する際に皮膚炎を嫌うあまりステロイド外用を併用すると効果が大きく損なわれる。このことはレチノイン酸が角化細胞に与える増殖促進などの作用をステロイドが妨げることに起因すると思われる。これはレチノイン酸が線維芽細胞に働きかけて放出させるサイトカイン(パラクラインで表皮に作用する)をステロイドが抑えることによると思われる。

[治療の適応]
 　ほとんどあらゆる色素沈着が治療の対象となりうる。とくに色素の強いものに有効である。自然消退が期待できるものの炎症を伴う強い治療により炎症後色素沈着を誘発する可能性があるため、非常に弱い色素沈着に対しては副作用の少ないマイルドな治療を行うことが望ましい。例えば、アスコルビン酸(ビタミンＣ)やトラネキサム酸(トランサミン?)の内服、アスコルビン酸、コージ酸、アゼライン酸、アルブチンなど副作用の少ない美白剤外用などである。ハイドロキノンの外用は特に高濃度になると灼熱感、皮膚炎が生じるため注意を要する。一方、色素の濃い症例（相対的メラニン値で30-40以上のもの）では、本療法のような強力な漂白治療が非常に有効である。

[治療の実際]
　実際には難しいが、レチノイン酸を最適量投与することが非常に重要である。レチノイン酸の場合、使用することにより皮膚の反応が弱くなる、いわば耐性toleranceを獲得するため、その皮膚の部位、治療状態に応じて迅速に濃度を変更することを要求される場合も多い。そのため、特に治療初期においては頻繁に(毎週)診察することが求められる。最終的に1回目の治療で消失しつくせなかった色素がある場合は、atRA中止後2-3ヶ月程度の間隔をおいて2回目の治療を始めることができ(間隔をとることにより獲得していた耐性が一部失われる)、この場合1回目よりも高い濃度を必要とする場合が多い。治療初期の連続使用を怠り十分な効果が得られない場合はできるだけ早期にatRAを中止し、十分な間隔をおくことが最終的に良い効果を得るためには近道である。このように実際の治療には、それぞれの患者に応じて他の治療との併用も含め柔軟な対応をとることがより高い効果を得るために非常に重要となる。例えば、老人性色素斑でも過角化を伴うものには事前に炭酸ガスレーザーや液体窒素などで処置をする必要がある。また、他の様々な治療法と上手に組み合わせることにより、さらに多彩な病変や治療過程に対応していくことが可能になると思われる。

症例

症例1(図3A-F).　53歳、女性。左頬部の老人性色素斑(治療前:図3A)。治療開始後の経過を示す。治療開始後炎症が進むが、色素斑は徐々に落ちていく(1週後:図3B)。2週間で色素斑が消失した(周囲に薄い痂皮が付着している)と判断されたため(2週後:図3C)、atRAゲルを中止し、ステロイド軟膏を2週間使用した(4週後:図3D)。ハイドロキノン乳酸は継続して使用した。8週で紅斑もほぼ消失した(8週後:図3E)。治療中のmexameterのメラニン値、ヘモグロビン値の変化を見ると、色素沈着および紅斑の経時的変化がわかりやすい(図3F)。

症例2(図4A-C).　42歳女性。右頬部の老人性色素斑に対して、患部周囲に本療法を行った(治療前:図4A)。開始後3日にて軽度発赤、角質剥離がみられた。3週後には強い発赤を伴っているが、従来の色素沈着は消失してきている(3週後:図4B)。3週間後にatRAクリームを中止し、副腎皮質ホルモンを2週間外用した。その間、ハイドロキノン乳酸クリームは継続して使用した。治療開始後12週では発赤もほとんどおさまり、色素沈着の著明な改善が認められる(12週後:図4C)。

症例3(図5A-D).　61歳、女性。右前腕伸側および手背に多発する老人性色素斑(治療前:図5A,B)。0.2%atRAゲルおよびハイドロキノン乳酸軟膏で治療した。8週間にて十分な改善が認められた(8週後:図5C,D)。

症例4(図6A,B).　23歳、女性。左上腕の全層植皮部の色素沈着(治療前:図6A)。0.2-0.4%atRAゲル、ハイドロキノン乳酸軟膏で治療した。10週間後で色素沈着は改善した(10週後:図6B)。

症例5(図7A,B).　25歳、女性。右大腿後面の炎症後色素沈着(治療前:図7A)。4週間のbleachingを行った。12週で紅斑も完全におさまった(12週後:図7B)。

症例　6: (図8A,B).　43歳、女性。両頬部の炎症後色素沈着(治療前:図8A)。3週間のbleachingの後、6週間のhealingを行った(9週後:図8B)。

症例　7(図9A,B).　23歳、女性。両上腕の毛孔性苔癬(治療前:図9A)。4週間のbleachingの後、6週間のhealingを行った(10週後:図9B)。

症例　8(図10A-C).　16歳、女性。左顔面の扁平母斑(治療前:図10A)。3週間のbleachingの後(3週後:図10B)、5週間のhealingを行った(8週後:図10C)。治療後もatRAゲルを用いたメインテナンスを行っている。

症例　9(図11A,B).　24歳、男性。右胸部の扁平母斑(ベッカー母斑) (治療前:図11A)。8週間のbleachingの後、4週間のhealingを行った(12週後:図11B)。

症例　10(図12A-C).　61歳、女性。左顔面の扁平母斑。以前にドライアイス、レーザーなどの治療を5回受けているが、改善が得られなかった。(治療前:図12A)　8週間のbleachingで劇的に改善した。Healingはとくに必要としなかった(8週後:図12B)。atRA中止後、4週間で再発の兆候が見られたため、再びbleachingを行った。以後は0.2%atRAゲルとハイドロキノン乳酸でメインテナンスを行っている。2年を経過したが、良好な状態を維持している(2年後:図12C)。

参考文献
1. 吉村浩太郎、波利井清紀: 老人性色素斑に対する新しい治療法．日本形成外科学会会誌17: 630-639, 1997．
2. Yoshimura, K., Harii, K., Aoyama, T., et al.: A new bleaching protocol for hyperpigmented skin lesions with a high concentration of all-trans retinoic acid aqueous gel. Aesthetic Plast. Surg. 23: 285-291, 1999.
3. Yoshimura, K., Harii, K., Masuda, Y., et al.: Usefullness of a narrow-band reflectance spectrophotometer in evaluating effects of depigmenting treatment. Aesthetic Plast. Surg., in press.
4. Yoshimura, K., Harii, K., Aoyama, T., et al.: Experience of a strong bleaching treatment for skin hyperpigmentation in orientals. Plast. Reconstr. Surg., in press
5. 吉村浩太郎、波利井清紀、青山隆夫、他.　レチノール酸を用いた炎症後色素沈着の治療　形成外科　42: 297-301, 1999.
6. 吉村浩太郎　レチノイン酸を用いたfacial rejuvenation治療に必要な外用剤、スキンケア形成外科,　42: 801-806, 1999.

注意：図に関しては、メディカルコア社、美容皮膚科学（平成12年）をご覧ください。